Padre Pio est ordonné prêtre le 10 août 1910. Six ans après il s’installe au couvent de San Giovanni Rotondo où il dirige le séminaire Serafico.
Ayant reçu les stigmates, il devient la cible de calomnies malveillantes qui entraîneront des visites apostoliques du Saint Office et conduiront à la suspension pendant deux ans de son ministère sacerdotal, à l’exception de la messe en privé. Il recommence ensuite un nouveau rythme de vie marqué par la contemplation, par la souffrance et par les nombreuses personnes qu’il entend en confession.
Il mettait un accent particulier sur la prière qu’il définissait comme « la clé qui ouvre le Cœur de Jésus ». « Je me sens poussé, pendant l’oraison, écrivait-il, à prier pour qui je n’avais jamais eu l’intention de prier ou, ce qui est plus étonnant, pour des personnes que je n’ai jamais connues, ni vues, ni entendues, et qui ne se sont jamais recommandées à moi-même par l’intermédiaire d’autres personnes. Et tôt ou tard, le Seigneur exauce toujours ces prières. »
Il adressait habituellement à Jésus cette prière : « Oh Jésus, si je pouvais t’aimer, si je pouvais souffrir comme je le voudrais et te rendre content, et réparer d’une certaine façon les ingratitudes des hommes envers toi ! »
Des fidèles de toutes les parties du monde viennent sans interruption prier et demander des grâces auprès de sa tombe.
